【摘要】中國2010新版GMP第七章確認(rèn)與驗證第一百三十八條規(guī)定：企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險評估來確定。此項規(guī)定確定了制藥企業(yè)今后的確認(rèn)和驗證活動的范圍和深度都將基于風(fēng)險評估來確定。本文根據(jù)作者的項目經(jīng)驗，描述了一種基于風(fēng)險管理方法的驗證模式，介紹了在該模式下如何進(jìn)行新建廠房前期的驗證活動。

【關(guān)鍵詞】風(fēng)險評估；驗證；偏差管理

1.背景介紹

某企業(yè)新建一個口服固體制劑廠房，該廠房需要通過中國2010版GMP，需要對整個廠房進(jìn)行驗證，本文介紹了該廠房前期的驗證/確認(rèn)活動，包括設(shè)計確認(rèn)（DQ）、工廠驗收測試（FAT）、現(xiàn)場驗收測試（SAT）、安裝確認(rèn)（IQ）、運(yùn)行確認(rèn)（OQ）等。

2.驗證/確認(rèn)流程

整個廠房的驗證流程如圖1所示，首先對廠房所涉及的所有系統(tǒng)進(jìn)行目標(biāo)結(jié)構(gòu)分解（OBS），然后對每個系統(tǒng)進(jìn)行系統(tǒng)影響評估（SIA），編制驗證主計劃（VMP）和驗證計劃（VP）、用戶需求說明（URS）、用戶需求分級（RCL）和需求追溯矩陣（RTM），接下來根據(jù)項目進(jìn)度依次執(zhí)行DQ/FAT/SAT/IQ/OQ，最后編寫驗證報告（VR）和驗證主報告（VMR）。以下將詳細(xì)介紹每部分的內(nèi)容。

2.1目標(biāo)結(jié)構(gòu)分解（OBS）/系統(tǒng)影響評估（SIA）

該新建廠房要符合GMP要求，需要進(jìn)行驗證，但并非該廠房所有的系統(tǒng)都需要驗證，只有影響產(chǎn)品質(zhì)量的系統(tǒng)才需要進(jìn)行驗證。OBS列出了廠房所涉及的所有系統(tǒng)，并對每個系統(tǒng)進(jìn)行了編號。然后對每個系統(tǒng)執(zhí)行SIA，判斷該系統(tǒng)是直接影響、間接影響或無影響系統(tǒng)。按以下問題進(jìn)行評估：

（1）系統(tǒng)是否直接接觸產(chǎn)品？

（2）系統(tǒng)是否提供賦形劑，是否生產(chǎn)某一組分或溶劑？

（3）系統(tǒng)是否用于清潔、消毒或滅菌？

（4）系統(tǒng)是否用于保持產(chǎn)品狀態(tài)？

（5）系統(tǒng)是否產(chǎn)生數(shù)據(jù)，用于放行或拒收產(chǎn)品？

（6）系統(tǒng)是否用于控制影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝過程，且沒有對控制系統(tǒng)的功能進(jìn)行獨(dú)立控制的系統(tǒng)？

回答以上幾個問題，若以上幾個問題的答案有一個或幾個為“是"，那么該系統(tǒng)是直接影響系統(tǒng)；若以上幾個問題的答案均為“否"，那么該系統(tǒng)是間接影響系統(tǒng)或無影響系統(tǒng)，需要繼續(xù)進(jìn)行判定。若系統(tǒng)與直接影響系統(tǒng)相關(guān)聯(lián)，用于支持直接影響系統(tǒng)（如冷卻水系統(tǒng)），且系統(tǒng)和直接影響系統(tǒng)之間有一個屏障（barrier）存在（屏障是指一種措施或手段，可以將直接影響系統(tǒng)和其相關(guān)聯(lián)的系統(tǒng)隔離開來，使相關(guān)聯(lián)的系統(tǒng)對產(chǎn)品質(zhì)量無影響。

例如冷卻水系統(tǒng)用于工藝設(shè)備的降溫，工藝設(shè)備上會安裝溫度傳感器來控制降溫溫度，且溫度傳感器會定期校準(zhǔn)，那么溫度傳感器就是一個屏障，使冷卻水系統(tǒng)和工藝設(shè)備隔離開來），則該系統(tǒng)是間接影響系統(tǒng)；若系統(tǒng)不與直接影響系統(tǒng)相關(guān)聯(lián)，則該系統(tǒng)為無影響系統(tǒng)。

直接影響、間接影響和無影響系統(tǒng)都需要遵循GEP的原則進(jìn)行調(diào)試。所不同的是，直接影響的系統(tǒng)還需要進(jìn)行驗證；間接影響的系統(tǒng)不需要進(jìn)行驗證，但隔離的屏障（barrier）需要進(jìn)行驗證；無影響的系統(tǒng)，不需要進(jìn)行驗證。系統(tǒng)影響評估流程如圖2所示。

2.2驗證主計劃（VMP）和驗證計劃（VP）

VMP對驗證活動的總體情況進(jìn)行了描述，包括驗證活動的計劃、實(shí)施和報告。需要驗證的系統(tǒng)按其功能屬性分為三大部分：

（1）廠房，包括C級、D級潔凈區(qū)及其相應(yīng)的空調(diào)系統(tǒng)（HVAC系統(tǒng)）。

（2）潔凈公用工程（制藥用水系統(tǒng)、潔凈壓縮空氣系統(tǒng)等）

（3）工藝設(shè)備（壓片機(jī)、包衣機(jī)、包裝線等），針對每一部分，均有一個對應(yīng)的VP來規(guī)定其驗證活動的詳細(xì)步驟。VMP里規(guī)定了驗證模式以及調(diào)試、確認(rèn)和驗證的順序。

，DQ/FAT/SAT/IQ/OQ階段中的每一步在報告未批準(zhǔn)的情況下，不能進(jìn)入下一步驟。某些簡單系統(tǒng)的IQ和OQ可以合并在一起起草方案并執(zhí)行。

如果經(jīng)過評估，測試環(huán)境未改變，且測試成功或相關(guān)的偏差已關(guān)閉，重新測試已完成，那么IQ/OQ可以引用FAT/SAT的測試結(jié)果，不需要進(jìn)行重復(fù)測試。用戶3.需求、分級及追溯

3.1用戶需求說明（URS）

URS詳細(xì)描述了系統(tǒng)用戶對于系統(tǒng)功能的要求，URS應(yīng)當(dāng)具備可測試性，以便在今后的確認(rèn)測試中可以進(jìn)行測試。該廠房的所有驗證/確認(rèn)活動，都是基于URS來進(jìn)行的。

3.2用戶需求分級（RCL）

在RCL中，每條URS會根據(jù)是否影響產(chǎn)品質(zhì)量、產(chǎn)品重現(xiàn)性或相關(guān)的文件來進(jìn)行風(fēng)險評估，風(fēng)險分成高、中、低三類，如下：

（1）高風(fēng)險：對產(chǎn)品質(zhì)量、產(chǎn)品重現(xiàn)性和/或相關(guān)文件有不良影響，且沒有預(yù)防措施。

（2）中風(fēng)險：對產(chǎn)品質(zhì)量、產(chǎn)品重現(xiàn)性和/或相關(guān)文件有不良影響，但有預(yù)防措施（如報警、聯(lián)鎖或屏障等）確保在出廠前可以對產(chǎn)品/文件進(jìn)行調(diào)整或拒絕放行。

（3）低風(fēng)險：對產(chǎn)品質(zhì)量、產(chǎn)品重現(xiàn)性和/或相關(guān)文件無影響。

其中，高風(fēng)險的條款將被劃分為“Q"項，需要進(jìn)行驗證；中風(fēng)險的條款將被劃分為“C"項，不需要進(jìn)行驗證，但是其預(yù)防措施（如報警、聯(lián)鎖或屏障等）需要進(jìn)行驗證；低風(fēng)險的條款將被劃分為“C"項，不需要進(jìn)行驗證。

3.3需求追溯矩陣（RTM）

RTM是用來對URS進(jìn)行追溯的工具，可以用在DQ/FAT/SAT/IQ/OQ各個階段。

（1）DQ階段：確認(rèn)URS里所有的Q項都進(jìn)行了適當(dāng)?shù)脑O(shè)計；

（2）FAT/SAT階段：確認(rèn)所有的C項和Q項要求都在FAT/SAT的方案里分配了測試內(nèi)容，并在隨后的測試活動里進(jìn)行了測試；

（3）IQ/OQ階段：確認(rèn)所有的Q項要求都在IQ/OQ的方案里分配了測試內(nèi)容，并在隨后的測試活動里進(jìn)行了測試。

在OQ結(jié)束時，更新出最終版本的RTM，確認(rèn)所有的URS已執(zhí)行了測試，沒有遺漏的部分。

4驗證/確認(rèn)活動的執(zhí)行

4.1良好記錄規(guī)范（GDP）&良好測試規(guī)范（GTP）培訓(xùn)

在驗證/確認(rèn)活動開始前，對所有執(zhí)行測試活動和報告編寫的人員進(jìn)行GDP和GTP的培訓(xùn)，確保人員能夠按照要求進(jìn)行測試和記錄。

4.2設(shè)計確認(rèn)（DQ）

DQ是對系統(tǒng)或設(shè)備的設(shè)計文件進(jìn)行審核，確認(rèn)URS里所有的Q項要求都已經(jīng)進(jìn)行了適當(dāng)?shù)脑O(shè)計。

4.3工廠驗收測試（FAT）

FAT是對供應(yīng)商制造完成的設(shè)備進(jìn)行檢查，確認(rèn)其符合URS要求。FAT將在供應(yīng)商工廠進(jìn)行。FAT完成并得到業(yè)主認(rèn)可，設(shè)備可以發(fā)貨。

4.4現(xiàn)場驗收測試（SAT）

SAT將在廠房現(xiàn)場執(zhí)行。當(dāng)所有的設(shè)備、儀表、管道管件等已正確安裝和連接，機(jī)械竣工完成，可以開始SAT。執(zhí)行SAT是為了確認(rèn)URS中所有C項和Q項要求均通過測試，符合可接受標(biāo)準(zhǔn)。SAT的測試項目類似于FAT，一般不重復(fù)做FAT已執(zhí)行的測試，但如果測試環(huán)境改變，影響了測試結(jié)果，那么SAT將會對FAT已執(zhí)行的測試進(jìn)行重新測試。

4.5安裝確認(rèn)（IQ）

IQ是通過文件化的記錄來確認(rèn)廠房、設(shè)備、公用工程等設(shè)施設(shè)備已按照URS正確地進(jìn)行了安裝。只有直接影響系統(tǒng)需要進(jìn)行安裝確認(rèn)。

4.6運(yùn)行確認(rèn)（OQ）

運(yùn)行確認(rèn)是用文件化的記錄來確認(rèn)廠房、設(shè)備、公用工程等設(shè)施設(shè)備可以按預(yù)期要求正確運(yùn)行。只有直接影響系統(tǒng)才需要進(jìn)行運(yùn)行確認(rèn)。

至此，新建廠房前期的驗證已完成，下一步將進(jìn)行系統(tǒng)性能確認(rèn)（PQ）及后續(xù)的工藝驗證、清潔驗證等工作。

4.7偏差管理

在驗證/確認(rèn)執(zhí)行過程中可能會發(fā)生各種各樣的偏差，需要有一個偏差管理程序來對偏差進(jìn)行記錄、調(diào)查和處理。偏差大致應(yīng)按照以下程序進(jìn)行管理：

（1）描述所發(fā)生的偏差，包括偏差發(fā)生的原因，并評估該偏差是否影響已進(jìn)行的和未進(jìn)行的測試。（2）提出更正措施，確定是否需要重新測試，并評估該更正措施是否影響已進(jìn)行的和未進(jìn)行的測試。（3）執(zhí)行更正措施。（4）重新進(jìn)行測試。

5.驗證報告（VR）和驗證主報告（VMR）

VR詳細(xì)描述了各個階段驗證活動的執(zhí)行情況，記錄了所有驗證文件的文件名、文件號、版本、批準(zhǔn)狀態(tài)、出現(xiàn)的偏差數(shù)量及偏差批準(zhǔn)狀態(tài)等，確認(rèn)所有的偏差已關(guān)閉，所有的驗證文件已批準(zhǔn)并存檔，儀表已經(jīng)過校準(zhǔn)，相關(guān)的SOP已存在，系統(tǒng)符合用戶需求，被批準(zhǔn)用于日常運(yùn)行。

三個驗證報告完成后，需要生成VMR，VMR對整個廠房所有驗證活動的執(zhí)行情況進(jìn)行了總結(jié)，確認(rèn)需要驗證的所有系統(tǒng)已按照VMP規(guī)定的驗證策略完成了驗證活動，整個廠房前期的驗證活動已結(jié)束。

6.總結(jié)

基于風(fēng)險評估的方法進(jìn)行驗證是當(dāng)下主流的驗證模式，本文的新建廠房驗證從系統(tǒng)影響評估入手，確定了驗證的范圍，用戶需求的編寫也根據(jù)風(fēng)險評估的方法，將每一條需求條款確定為“Q"項或“C"項，進(jìn)一步確定了詳細(xì)的驗證條款，這樣縮小了驗證的范圍，這不僅有助于節(jié)約資源，更有助于重點(diǎn)把握真正關(guān)鍵的部分，更好地保護(hù)產(chǎn)品質(zhì)量。